Dans cette saison, Michael Scofield et Lincoln Burrows veulent mettre un terme définitif à cette course poursuite entre eux, le Cartel ( "The Company" en VO ) et la police. Michael veut également se venger de la "mort" de Sara Tancredi mais il apprend très vite qu'elle est en vie... Pour cela, ils vont tenter l'impossible : faire tomber le Cartel, avec l'aide de plusieurs personnes, dont Don Self, un agent du Gouvernement, qui aidera Michael et Lincoln. Fernando Sucre, Brad Bellick, ainsi que Mahone. Dans cette saison, on en apprend beaucoup plus sur le Cartel, ses convictions, ses dirigeants, comme le Général Johnathan Krantz. Des tueurs à gage seront envoyés tout au long de la saison pour attraper les fugitifs. Cette saison se passe à Los Angeles, puis à Miami. Elle conclut la série et continue deux trames : la première, celle de l'affaire Burrows laissée entre parenthèses, et celle de la saison 3 qui concerne Scylla, Whistler (le livre sur les oiseaux) et l'entreprise Gate.De toute évidence, sans cette dernière saison, la série aurait été ternie par la saison 3, et la présence de celle-ci, permet non seulement de clôturer le spectacle d'une façon très impressionnante, mais également de redorer le blason de la 3, qui semblait hors-sujet. En effet, toute la bande à Scofield parvient à livrer Scylla aux Nations Unies représentées par l'agent Kellerman. En échange ils obtiennent leur immunité, à l'exception de T-Bag, considéré comme un traitre. 4 ans plus tard, Michael Scofield meurt, car il n'est finalement pas guéri de sa maladie (saignement du nez). Ses autres coéquipiers mènent une vie heureuse. Le général Krantz est quant à lui condamné à la peine de mort, et T-Bag est retourné à Fox River.